Joan García López

Director del Banco de Sangre de Cordón de Barcelona. Centre de Transfusió i Banc de Teixits

Después de más de una década de experiencia clínica, hoy en día, se acepta que los trasplantes de sangre de cordón umbilical emparentados y no emparentados son comparables o incluso mejoran los resultados del trasplante a partir de médula ósea o sangre periférica, especialmente en niños.

Durante este período de tiempo se han alcanzado un número importante de hitos que han conducido a una continua mejora de los resultados clínicos. Entre ellos cabe destacar una mejor selección de los pacientes y las indicaciones, un uso más preciso y específico de los regímenes de acondicionamiento, una mejor selección de las unidades trasplantables, etc.

En consecuencia existe un incremento progresivo de los trasplantes de sangre de cordón, que se cifra en más de 600 al año, los resultados clínicos experimentan un mejora constante y, en centros experimentados el TSCU se indica de manera equivalente o, incluso, se prioriza al realizado con otras fuentes de Progenitores Hemopoyéticos.

Un parte importante del protagonismo de esta mejora, puede ser objetivamente atribuida a los bancos de sangre de cordón umbilical (BSCU), pues, gracias a su continuo crecimiento y desarrollo tecnológico y al progresivo mejor conocimiento de la biología y propiedades de la SCU, la posibilidad de hallar unidades adecuadas de este producto para pacientes que carecen de donantes compatibles se ha incrementado dramáticamente.

Los bancos de sangre de cordón de Nueva York, Dusseldorf, Milán, Barcelona, París, Londres, Saint Louis, Leiden, Denver y Tokio han sido pioneros en esta iniciativa y, después de los primeros resultados clínicos alentadores, un número progresivamente mayor de este tipo de instituciones se han unido a esta iniciativa provocando un aumento considerable del número de unidades disponibles.

Actualmente existen mas de 50 BSCU activos con un inventario de unidades que supera la cifra de 180000 que, a su vez han generado más de 3.000 trasplantes en todo el mundo.

Un número importante de grupos, organizaciones y comités han hecho que esto fuera posible; entre ellos destacan: el BSCU de Nueva York, EUROCORD, NETCORD, ASIACORD y, en España, el registro español de donantes de médula ósea – REDMO – gestionado por la Fundación Internacional José Carreras.

El BSCU de Nueva York fue el primero en establecerse, posee el más grande inventario de unidades de SCU del mundo y ha contribuido a, prácticamente, un tercio de todos los trasplantes no emparentados de SCU realizados hasta ahora. Además, ha generado contribuciones significativas al desarrollo de tecnologías para el procesamiento, almacenamiento, control de calidad y, por supuesto, al análisis del comportamiento clínico de los trasplantes de SCU.

EUROCORD es un registro internacional que actúa dentro del seno del European Blood and Marrow Transplant group (EBMT), que incluye centros de trasplante europeos y no europeos que realizan trasplantes de SCU emparentados y no emparentados.

Las bases de datos de Eurocord y EBMT son cuidadosamente contrastadas y comprobadas para asegurar y validar todos los datos que se reportan. Los análisis del registro EUROCORD confirman los resultados aportados por otras organizaciones y contribuyen al control y estudio de las respuestas clínicas suministrando periódicamente estos datos a los BSCU asociados.

Los resultados más importantes generados por EUROORD fueron los que demostraron la menor incidencia de enfermedad del injerto contra el huésped – EICH –, comparada con los trasplantes de médula ósea, lo que abría la puerta a la realización de trasplantes no compatibles, desde el punto de vista del sistema HLA.

En 1997, el grupo EUROCORD demostró, mediante una publicación en el New England Journal of Medicine que el número de células de SCU trasplantadas (más de 0.37 x108/kg) era el factor pronóstico mas importante para el implante y la supervivencia de los pacientes sometidos al TSCU. Desde entonces, la mayor parte de los BSCU decidieron recolectar y almacenar unidades de gran volumen para facilitar el TSCU en adultos, ya que probablemente, menos del 25% del inventario internacional eran útiles para el trasplante de individuos de 50-70 kg.

EUROCORD ha demostrado recientemente que existen tres factores asociados significativamente a la recuperación de los neutrófilos post-trasplante: diagnóstico diferente a anemia aplásica, compatibilidad HLA y número de células recolectadas y infundidas. Los mismos tres factores están asociados con la recuperaciones de las plaquetas y la mortalidad relacionada con el trasplante. Análisis más recientes han demostrado que el trasplante de un número de células elevado disminuye la influencia de la incompatibilidad en el sistema HLA y que, inversamente, el número de células necesario para producir un implante es inferior en los trasplantes con identidad en el sistema.

Un número de ³ 2 x 107/kg recolectadas o, alternativamente ³ 1.5 x 107/kg infundidas, debería ser suficiente para implantar en pacientes adultos, siendo la compatibilidad HLA el segundo factor en importancia para determinar el donante de elección.

Estos datos, por supuesto, plantean la cuestión de la factibilidad del trasplante de SCU en individuos de mayor peso, aunque, el número creciente de unidades de SCU que contienen un número elevado de células y los resultados alentadores demostrados en niños han incrementado substancialmente el número de trasplantes realizados en pacientes adultos.

Como se ha mencionado, el registro EUROCORD realiza análisis periódicos; en uno de los últimos, con casi 700 trasplantes analizados, ya se pudo demostrar una mejora en la mortalidad relacionada con el procedimiento, a los 100 días del trasplante, en los pacientes adultos sometidos a este tipo de tratamiento a partir de 1998, fecha en que se produjo la publicación antes mencionada, siendo la cifra de células infundidas el factor pronóstico más relevante en relación al implante y la supervivencia. De hecho, el número de células infundidas fue el único factor estadísticamente diferente entre los pacientes que recibieron un trasplante antes o después de 1998.

Actualmente, es ampliamente reconocido el relevante papel que tiene el grupo EUROCORD en el ámbito de la biología y el trasplante de la sangre de cordón umbilical y, como consecuencia en la posibilidad de tratamiento de pacientes que necesitan un trasplante no emparentado de progenitores hemopoyéticos.

La fundación NETCORD se estableció en 1998 como un brazo de EUROCORD en relación con los BSCU internacionales, para promover los bancos de alta calidad y el uso de la sangre de cordón umbilical en el trasplante alogénico.

NETCORD es una organización sin ánimo de lucro que promueve el establecimiento de BSCU de alta calidad y ha generado unos estatutos, estándares y guías para promover estudios e investigación en torno a la obtención, procesamiento, caracterización, preservación y expansión ex vivo de la sangre placentaria con el objetivo primario de mejorar la calidad de sus componentes en un entorno internacional.

A fin de asegurar una elevada y uniforme calidad de las unidades mostradas en su inventario, NETCORD ha establecido unos estándares de calidad específicos, en colaboración con la Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy (FACT), sobre la obtención, criopreservación, almacenamiento y suministro de las unidades de SCU.

Todos los BSCU de NETCORD deben obtener la acreditación de NETCORD/FACT para ser miembros definitivos de esta organización. Estos estándares han sido adoptados por un número importante de organizaciones
internacionales y nacionales como: ASBMT, EBMT, ISCT, JACIE, ONT, CBMTG y WMDA, entre otras y son objeto de frecuentes actualizaciones.

Además, el aseguramiento de la calidad, los procesos de validación y los procedimientos operativos basados en los estándares son las bases de las normativas de las buenas prácticas de laboratorio de cada país, de la FDA, de la UE o de las respectivas organizaciones competentes.

Hasta ahora, más de 35 BSCU han solicitado esta acreditación en los Estados Unidos, Europa, Australia y Asia. Ya se han realizado un número importante de inspecciones, cinco bancos ya han sido formalmente acreditados y diez más están cubriendo las últimas etapas del proceso. De los 10 BSCU que históricamente componen el consejo directivo de NETCORD, todos han cumplido con los requisitos de la acreditación, cinco (antes mencionados) ya han sido acreditados y los restantes lo estarán durante los próximos tres meses.

Cuarenta y un inspectores con experiencia específica en BSCU han sido entrenados y participan activamente en esta actividad. La FACT está reclutando activamente un número creciente de inspectores a fin de poder cubrir las necesidades de acreditación a nivel internacional (lmiller1@unmc.edu).

A fin de permitir las búsquedas directas de unidades de SCU desde los centros de trasplante, NETCORD ha establecido un programa de búsqueda y asignación de unidades online, la oficina virtual (Virtual Office – VO -). Este programa permite búsquedas, en tiempo real, de las unidades compatibles entre las actualmente disponibles. En la VO de puede obtener información detallada de las unidades pertenecientes al inventario de NETCORD, actualmente (Octubre 2004) más de 80.000 perfectamente caracterizadas y disponibles. Los informes iniciales incluyen el tipaje HLA de alta resolución, volumen, contenido celular y análisis víricos.

De esta manera cuando un centro de trasplante solicita información a la VO, a los pocos minutos reciben un informe unificado de todas las unidades aceptables existentes en el inventario de NETCORD. La VO, además también posee información actualizada de la disponibilidad de unidades para evitar posibles conflictos en su asignación. Hasta ahora, la VO ha facilitado la utilización de más de 2600 unidades de SCU en todo el mundo. La posibilidad de compartir las búsquedas de sangre de cordón umbilical en una única base de datos en la VO facilita la rápida identificación de la mejor unidad posible para un paciente dado.

Por otra parte, la interacción directa entre los centros de trasplante y el BSCU elegido, optimiza la programación del procedimiento y minimiza el trabajo burocrático requerido para el suministro a los centros de trasplantes.

NETCORD está estimulando a los BSCU ya establecidos, que posean más de 1000 unidades, a que opten a la certificación FACT/NETCORD y se adhieran a esta organización.

Un fenómeno especial es el acaecido en Asia, donde la adopción de la tecnología del trasplante de sangre de cordón se ha difundido rápidamente, en parte debido al pequeño tamaño de las familias, que hace difícil hallar un donante adecuado que permita un trasplante hemopoyético. Para facilitar la búsqueda de unidades de SCU y fomentar su trasplante, la red asiática de bancos de SCU fundó AsiaCORD en el año 2000 en Bangkok. Los miembros de AsiaCORD son los BSCU líderes en Asia: Bangkok, Pekín, Ho Chi Minh City, Seul, Taipei, Tianjin y Tokyo. AsiaCORD también ha establecido unos estatutos y estándares también basados en los de FACT/NETCORD. Un sistema similar a la VO, adaptado al entorno asíatico, está actualmente en preparación. El inventario actual en AsiaCord incluye más de 35.000 unidades y más de 300 trasplantes realizados (mas de 2/3 en Tokio).

La mayor limitación del la utilización de la SCU es la mortalidad relacionada con el procedimiento, fundamentalmente debida a los largos periodos de aplasia post trasplante y la susceptibilidad a las infecciones víricas y fúngicas. A fin de acelerar el implante, se han propuesto diversas estrategias de expansión ex vivo de progenitores hemopoyéticos. Algunas han demostrado su factibilidad y, en ciertos estudios, han llegado a sugerir algún efecto clínico. Las estrategias más recientes están enfocadas al desarrollo de tecnologías más eficientes para la producción ex vivo de de progenitores hemopoyéticos que sean realmente capaces de generar efectos bioclínicos detectables.

La relativa inmadurez de la respuesta inmunitaria de las células de la SCU (que es beneficiosa, e relación a la histocompatibilidad) es una de las causas de la mortalidad relacionada con el trasplante debida a infecciones. A pesar de existir una larga experiencia en la selección y producción de células inmunes «adultas» el traslado de estas aproximaciones al modelo de la SCU posee unas limitaciones mayores producida por la escasez de las células potencialmente efectores presentes en este producto. Ello solo será posible utilizando estrategias basadas en la utilización de una minoría de estas células, vinculada a la existencia de unidades de SCU con más de un compartimiento, seguidas de metodologías capaces de amplificar su número y potenciar específicamente su funcionalismo.

Es conocido que las células de la SCU contienen células madre y progenitores extremadamente inmaduros. En este sentido las células pluripotentes o multipotentes que contiene han sido propuestas como elementos adecuados para el desarrollo de estrategias de terapia celular y medicina regenerativa. Hasta ahora no existen datos concluyentes respecto a estas posibilidades, pero algunos resultados experimentales in vitro y en modelos animales de regeneración cardio-vascular sugieren algún grado de plasticidad o tansdiferenciación. Consecuentemente, en un entorno en que las células de la SCU muestran de manera cada vez más evidente sus amplias cualidades, los BSCU se verán indefectiblemente conducidos a ampliar el ámbito de sus aplicaciones clínicas.

El inventario necesario de unidades de SCU es uno de los aspectos que más controversias generan en la actualidad. En el pasado reciente, la reducida alo reactividad de las células de la SCU hizo suponer que un número pequeño de unidades almacenadas podrían cubrir las necesidades de donantes no emparentados adecuados. Los últimos estudios, demostrando la relevancia de la compatibilidad en el sistema HLA y los resultados alentadores obtenidos con trasplantes totalmente o parcialmente compatibles, están cambiando la estrategia de selección de unidades hacia el «más compatible es mejor».

De manera paralela, la ausencia relativa de unidades adecuadas a pacientes adultos o de peso elevado está modificando profundamente estrategia de los BSCU en la dirección de promover el incremento del contenido medio celular de las unidades almacenadas. Consecuentemente, para obtener este cambio cualitativo, será necesario duplicar o, incluso, triplicar en número de unidades almacenadas actualmente. Tomando todas estas consideraciones en su conjunto es concebible hipotetizar que el inventario internacional debería superar las 500.000 unidades o incluso llegar a ser 1/10 del registro internacional de donantes de médula ósea, que actualmente cuenta con más de 8 millones de donantes. La consecuencia lógica de todo ello, uniendo criterios de eficiencia, sería la recomendación de concentrar esta actividad en el menor número de BSCU de la mayor dimensión posible.